La distrofia muscolare ereditaria è una malattia dovuta essenzialmente al deficit di una proteina fondamentale a livello muscolare, la distrofina. La patologia è stata identificata nel 1987 da Louis M. Kunkel, dopo la scoperta, nel 1986, del gene mutato che provoca la Distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Come avviene la trasmissione della distrofia muscolare ereditaria?
Il gene che codifica per la distrofina è situato sul cromosoma X, al locus Xp21.2. Con la sua dimensione di circa 2,4 Mb è il più grande che si conosca in natura.
Il tessuto normale contiene in genere piccole quantità di distrofina (circa lo 0,002% della quantità totale delle proteine muscolari), ma la sua assenza porta sia alla distrofia muscolare di Duchenne che alla fibrosi, una condizione di indurimento del muscolo. Una diversa mutazione dello stesso gene comporta invece la produzione di una distrofina difettosa: questo può esitare in una Distrofia muscolare di Becker (DMB).
Le cellule dell’organismo umano contengono 46 cromosomi, raggruppati in coppie di 23 Cromosomi di cui 22 Autosomi ed una coppia di cromosomi sessuali.
Nella distrofia muscolare i cromosomi sessuali X e Y sono differenti per dimensioni e forma, e ciò riflette il differente contenuto genetico: il cromosoma Y, molto più piccolo, possiede geni meno numerosi e differenti da quelli portati dal cromosoma X. I maschi sono portatori di una coppia di cromosomi sessuali (XY), mentre le femmine hanno due cromosomi sessuali identici (XX).
Poiché la Distrofia muscolare è ereditaria, segue una modalità di trasmissione familiare tipica: le femmine portatrici sane (definite sane poiché il deficit è compensato dalla presenza di un’altra copia funzionante), avendo un cromosoma X con difetto genetico e uno normale, trasmettono la patologia al 50% dei figli maschi (che possiedono un unico cromosoma X ereditato dalla madre), mentre il 50% delle figlie saranno portatrici in quanto possiedono due cromosomi X, uno di derivazione materna, e l’altro di derivazione paterna.
In altre forme di distrofia muscolare la malattia si manifesta quando un individuo riceve due copie del gene alterato, una dal padre e l’altro dalla madre. In questo caso quindi entrambi i genitori di un ammalato sono portatori del difetto genico, sebbene nessuno dei due manifesti segni di malattia (portatori sani). In altri casi è sufficiente una sola copia del gene alterato per determinare la malattia, di solito ad esordio tardivo, che viene quindi trasmessa dal genitore ammalato.
Distrofia muscolare ereditaria e mutazioni del gene
Si deve tener conto però che circa il 33% dei soggetti affetti da distrofia muscolare di Duchenne nasce da madri non portatrici. Questi casi non sono quindi dovuti ad una trasmissione da parte dei genitori bensì a nuove mutazioni genetiche del gene deputato alla produzione di distrofina.
È però possibile stabilire se un malato di distrofia muscolare di Duchenne ha ereditato la malattia dalla madre effettuando l’analisi del DNA della madre, per escludere che sia portatrice. Se la malattia è dovuta ad una nuova mutazione, è molto improbabile che la stessa madre possa avere un altro figlio malato.
Quali sono le altre forme di distrofia muscolare?
Di seguito, le altre forme di distrofia muscolare:
- Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale;
- Distrofia muscolare dei cingoli;
- Distrofia muscolare di Steinert;
- Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss.
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Distrofia muscolare ereditaria: si possono avere figli sani?
A ogni gravidanza nata dall’unione fra una donna portatrice sana e un uomo normale esiste una possibilità su due che nasca un figlio maschio malato. Le figlie femmine avranno il 50% di probabilità di nascere portatrici sane e il 50% di probabilità di nascere normali (senza il gene difettoso).
In una piccola minoranza di donne il cromosoma X che contiene il gene sano non funziona. Queste donne possono quindi sviluppare la distrofia muscolare di Duchenne, ma si tratta comunque di casi estremamente rari. Alcune portatrici possono invece mostrare dei lievi sintomi della patologia, come l’aumento della creatinchinasi (cpk) nel sangue, una certa debolezza muscolare e l’ingrossamento dei polpacci.
L’unico modo per accertare la distrofia muscolare ereditaria è l’analisi genetica, grazie alla quale è possibile conoscere con precisione il rischio di trasmettere ai figli la malattia. Circa il 70-80% delle portatrici sane può essere facilmente identificato mediante il dosaggio della creatinchinasi nel sangue e attraverso l’analisi del DNA.
Si calcola che un terzo circa dei casi di distrofia muscolare di Duchenne nasca da madri che non sono portatrici sane. In questo caso, la malattia è dovuta ad una nuova mutazione del gene per la distrofina, che non è stata trasmessa dai genitori. Purtroppo questa eventualità non si può prevedere, se non effettuando un controllo prenatale su tutti i nascituri della popolazione, cosa che attualmente non viene praticata (in sostituzione di cure non esistenti).
Distrofia muscolare ereditaria: la diagnosi molecolare
Il rapido sviluppo della genetica molecolare registratosi negli ultimi anni ha determinato una vera e propria rivoluzione in campo diagnostico. La scoperta della rivoluzione polimerasica a catena o Polymerase Chain Reaction (PCR), procedura di amplificazione del DNA in vitro che permette di moltiplicare virtualmente all’infinito una sequenza specifica di DNA, ha fornito un notevole contributo nella diagnosi di un numeroso sempre maggiore di malattie genetiche.
L’aspetto più importante, rispetto alle tecniche tradizionali, è legato alla possibilità di eseguire test di laboratorio precisi, affidabili e soprattutto rapidi, partendo da una minima quantità di materiale, a volte anche da una singola cellula. La PCR, e in particolar modo la PCR fluorescente, è oggi applicata nella diagnosi della maggior parte delle malattie genetiche, sia in fase prenatale che post-natale.
Le indagini prenatali
L’analisi molecolare prenatale del gene della distrofina permette di ricercare nel DNA fetale la presenza delle mutazioni più frequenti del gene, che nel loro complesso sono causa di circa l’80% dei casi di distrofia muscolare di Duchenne nella popolazione italiana.
Per diagnosi prenatale si intende l’insieme delle indagini, strumentali e di laboratorio, mediante le quali è possibile monitorare lo stato di salute e di benessere del feto durante il corso della gravidanza. Questo impiego è volto ad identificare patologie che interessano il feto su base genetica, infettiva, iatrogena (causata artificialmente – farmaci, interventi chirurgici, ecc) o ambientale.
Le varie tecniche consentono di individuare alcune patologie malformative multifattoriali, le anomalie cromosomiche e le patologie genetiche di cui si conosca lo specifico difetto, nonché la presenza del genoma di agenti infettivi.
Le indicazioni all’esecuzione della diagnosi prenatale sono:
- età materna avanzata (uguale o maggiore a 35 anni);
- precedente figlio affetto da un’anomalia cromosomica;
- storia familiare di malattia genetica;
- consanguineità;
- patologie materne e altre situazioni di rischio elevato.
Amniocentesi e villocentesi
L’amniocentesi consiste in un prelievo del liquido amniotico mediante una puntura con ago sottile attraverso la parete addominale, sotto controllo ecografico. Non è necessaria l’anestesia. La villocentesi, tecnica più invasiva rispetto all’amniocentesi, permette di fare diagnosi prenatale attraverso un prelievo di villi coriali dalla placenta: anche in questo caso viene inserito un ago sotto guida ecografica attraverso l’addome materno.
Decidere se eseguire la diagnosi prenatale (amniocentesi o villocentesi) durante la gravidanza può essere difficile, ma è necessario ricordare che non si deve ricorrere a tali tecniche diagnostiche se non lo si vuole. La diagnosi prenatale dovrebbe essere richiesta solo se le informazioni fornite dall’analisi sono veramente importanti per la coppia, motivazione che rende giustificato il rischio del prelievo per poter identificare alcuni tipi di distrofia muscolare genetica.
Nel campo della distrofia muscolare ereditaria il sostegno psicologico è rivolto sia alle persone affette da distrofia muscolare sia ai loro familiari. L’obiettivo è quello di aiutarli ad affrontare i momenti di difficoltà legati al decorso della malattia o connessi a problematiche riconducibili a complicazioni del momento.
La vita di bambini affetti da una malattia ereditaria qual è la distrofia muscolare è come scalare una montagna, più è alta e piena di difficoltà, più sarà grande la soddisfazione quando potremo dire: “ce l’ho fatta”! E il meraviglioso panorama che vedremo dalla vetta sarà la ricompensa per ogni sforzo ed ogni dolore.
Screening neonatale: l’importanza di una diagnosi da estendere
Un altro ottimo strumento per la diagnosi della distrofia muscolare ereditaria, in particolare per la Duchenne e la Becker, è lo screening neonatale (di cui è partito un progetto sulla SMA in Lazio e Toscana). Grazie all’emandamento Noja infatti, a cui si è arrivati a una recente applicazione, alcune forme di distrofia muscolare ereditaria potrebbero essere inserite nella lista di patologie da includere per questo test neonatale.
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I centri specializzati
- Centro di riferimento per la Distrofia muscolare (distrofia muscolare di Duchenne, Distrofia miotonica) — Azienda Ospedaliero – Universitaria Consorziale Policlinico di Bari – Bari
- Centro di riferimento per la Distrofia muscolare – Azienda Ospedaliera Carlo Poma – Mantova
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – IRCCS Policlinico San Donato – San Donato Milanese (Mi)
- Centro di riferimento per le malattie genetiche muscolo-scheletriche – AOU Seconda Università degli Studi di Napoli – Centro Storico – Napoli
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e del sistema nervoso periferico – Azienda Ospedaliera Universitaria “Federico II” – Napoli
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e neuropatie ereditarie – Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia – Brescia
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – Centro clinico Nemo – Roma, Milano, Arenzano e Messina
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e neurodegenerative rare – Fondazione IRCCS Ca’ Granda – Ospedale Maggiore Policlinico – Milano
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – Fondazione Istituto Neurologico “C. Mondino” – IRCCS – Pavia
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – IRCCS Istituto Clinico Humanitas – Milano
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – Ospedale Molinette – Torino
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e neurodegenerative – A.O.U. Policlinico “G.Martino” – Messina
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e malattie neurodegenerative rare – Azienda USL 11 Empoli – Ospedale San Giuseppe – Empoli
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari e neurodegenerative rare – Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana – Ospedale S. Chiara – Pisa
- Centro di riferimento per le malattie neuromuscolari – Azienda Ospedaliera di Padova – Padova
